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我校药学院与天津医科大学科研团队共同揭示多囊肝病性别差异的表观调控机制

作者: 药学院
发布时间:2023年01月19日 22:06

2023年1月,我校药学院郭栋教授团队与天津医科大学陈宇鹏教授、张丽荣教授团队合作在Journal of Hepatology (IF:30.083)在线发表题为“Multi-omics profiling of cholangiocytes reveals sex-specific chromatin state dynamics during hepatic cystogenesis in polycystic liver disease”的研究成果,通过对多囊肝病胆管上皮细胞的多组学联合分析,揭示了多囊肝病囊肿发生过程中性别特异性的染色质状态的动态变化,并为多囊肝病治疗提供了潜在的个体化表观遗传干预策略。


多囊肝病是一种临床上较为常见的遗传性肝脏疾病,其主要特征为进行性增大的多发性肝脏囊肿,囊肿压迫正常组织,引发炎症反应,导致肝功能受损。目前临床上针对多囊肝病患者的治疗方法疗效有限,过高的复发率和并发症使得患者最终仅能通过肝移植维持生命,因此亟需开发治疗和延缓疾病进展的新的干预策略。另外,多囊肝病的疾病严重程度在临床上表现出显著的性别差异,女性患者发病率和严重程度均高于男性患者。女性荷尔蒙,特别是雌激素,是多囊肝病疾病发展的重要危险因素之一,但是这种性别差异的潜在分子机制以及雌激素及其受体在多囊肝病中的作用尚不清楚。

肝脏中的胆管上皮细胞是多囊肝病的主要受累细胞。在多囊肝病的疾病进展过程中,胆管上皮细胞由终末分化静止状态转变为过度增殖状态,并获得分泌的功能,是疾病进展的最为关键的细胞生物学转变,但是上述胆管上皮细胞命运转变背后的分子机制尚不清楚。已有大量研究表明表观遗传调控在调节细胞命运转变过程中发挥重要作用,但表观遗传调控是否参与多囊肝病的疾病进展、是否与疾病进展的性别差异相关、能否靶向表观调控机制干预疾病进展仍不清楚。

为探索多囊肝病疾病进展中的转录和表观遗传调控机制,作者首先分离了疾病进展不同阶段雄性和雌性多囊肝病小鼠模型的原代胆管上皮细胞,通过ATAC-seq和多种组蛋白修饰的ChIP-seq分析探讨多囊肝病进程中的染色质状态改变。染色质开放性的分析结果表明,雄性和雌性多囊肝病小鼠的胆管细胞在囊肿进展过程中染色质开放性均普遍增加。进一步通过多种组蛋白修饰的检测,并联合RNA-seq转录组分析,作者发现在多囊肝病雄性小鼠胆管细胞囊肿相关基因的调节区域发生了H3K9me3向H3K9ac修饰的转变。功能学的实验结果表明,通过药物抑制H3K9ac乙酰化转移酶或H3K9me3去甲基化酶可有效减缓雄性多囊肝病小鼠的囊肿生长和疾病进展。

虽然对多囊肝病雌性小鼠的胆管上皮细胞染色质状态变化的分析同样发现了与雄性患病小鼠类似的H3K9修饰转变,但意外的是,靶向H3K9修饰的药物干预并不能有效延缓雌性患病小鼠的疾病进程。进一步的分析发现,H3K9修饰转变在雄性和雌性患病小鼠的胆管细胞中调控不同类型的靶基因表达,雌性小鼠中H3K9修饰转变调控的基因与囊肿进展关系并不显著。上述结果提示雌性患病小鼠促囊肿进展基因的表达可能与其他组蛋白修饰相关。进一步分析发现,H3K27ac修饰在雌性多囊肝病胆管上皮细胞中特异性增加,并与促囊肿进展相关基因表达显著相关。通过转录因子调控网络分析,作者发现以雌激素受体α(ERα)为核心的转录因子调控网络可能参与建立和维持雌性患病小鼠特异的染色质状态改变。

综上,该研究绘制了多囊肝病疾病进展过程中胆管上皮细胞命运转变的染色质动态变化图谱,阐释了性别特异性的表观修饰转变。这一工作为多囊肝病患者提供了潜在的性别特异的个体化表观遗传治疗策略。(图1)


图1模式图


天津医科大学基础医学院博士研究生冀蓉洁、硕士研究生陈嘉源和乐动体育LDSPORTS官网谢屿阳博士为论文的共同第一作者。天津医科大学基础医学院陈宇鹏/张丽荣教授和乐动体育LDSPORTS官网郭栋教授为该研究的共同通讯作者。



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